Введение

Двадцать пять лет назад группа исследователей провела оценку двух факторов, значимых для терапии патологий, протекающих на фоне инсулинорезистентности, — метформина и физической нагрузки. Целью работы было установить, способна ли умеренная двигательная активность (в рассматриваемом случае — занятия плаванием) потенцировать основной фармакологический эффект метформина, заключающийся в снижении и/или стабилизации концентрации глюкозы в крови, и тем самым способствовать уменьшению вероятности развития сердечно‑сосудистых осложнений.

В ходе доклинических исследований на мышиной модели каждый из терапевтических подходов продемонстрировал эффективность в диапазоне 15–25%. На основании этих данных авторы выдвинули гипотезу о том, что комбинированное применение указанных методов позволит достичь более выраженного контроля гликемии.

На первый взгляд, такое допущение выглядит вполне обоснованным. Тем не менее в последующие годы, и особенно в течение последних шести лет, в публикациях учёных — преимущественно экспертов в сфере спортивной медицины — появились данные, ставящие под сомнение эту гипотезу и указывающие на альтернативную закономерность: метформин способен ослаблять отдельные положительные эффекты физических нагрузок у лиц с повышенной чувствительностью к инсулину, а значит, потенциально может ограничивать динамику улучшения показателей сердечно‑сосудистого риска.

В последние месяцы в научных публикациях, подготовленных коллективами из Испании, университетской больницы Роберта Вуд Джонсона (Нью‑Джерси) и ряда других учреждений, продемонстрирована связь приёма метформина с рядом физиологических эффектов: отмечается умеренное снижение пикового потребления кислорода (VO₂) и уровня артериального давления, фиксируются изменения конфигурации аортальных волн, а также динамики артериального давления до и после инсулиновой стимуляции в посттренировочном периоде; дополнительно выявлено повышение концентрации лактата в ходе физической нагрузки. Исследовательские группы на протяжении длительного времени занимаются изучением взаимосвязей между двигательной активностью, медикаментозным лечением и метаболическими процессами.

Следует подчеркнуть два существенных аспекта. Ни в одном из работ не содержится призыв к отказу от назначения метформина — все авторы единодушно указывают на необходимость дальнейшей научной проработки вопроса. При этом дефицит достоверных данных в рассматриваемой области объективно затрудняет формирование клинических рекомендаций.

«Несостыковки в результатах исследований могут быть связаны с разными дозами метформина, особенностями назначения физических нагрузок или сроками лечения», — пояснил Стивен К. Малин, доктор философии, сотрудник кафедры кинезиологии и здоровья Школы искусств и наук Ратгерского университета (Нью‑Брансуик, Нью‑Джерси).

В интервью Малин отметил, что крупные медицинские организации — например, Американский колледж спортивной медицины и Американская диабетическая ассоциация — пока не могут дать врачам чёткие рекомендации: для этого не хватает надёжных данных.

С этим согласны и эксперты, которых издание Medscape Medical News попросило оценить испанский метаанализ: оба рецензента выразили сомнения. Один усомнился в достаточности числа участников (827 человек) и в том, насколько корректно включать в анализ состояния, связанные с инсулинорезистентностью, в том числе метаболический синдром. Другой посчитал не самым удачным показателем пиковое потребление кислорода (VO₂ peak) для оценки эффекта. Ситуация дополнительно осложняется тем, что пациенты нередко принимают и другие лекарства — такие как статины и бета‑блокаторы, — которые способны влиять на реакцию организма на физические нагрузки.

«Мы это понимаем», — подчеркнул ведущий автор исследования Микель Искьердо, профессор кафедры наук о здоровье Государственного университета Наварры (Памплона, Испания). — «Спасибо вашим экспертам за критический взгляд — он абсолютно оправдан».

Зачем же тогда нужна эта статья, если не только для того, чтобы обозначить проблему и привлечь к ней внимание?

Авторы смотрят на ситуацию в перспективе. Они обращают внимание на то, что людям с нарушениями чувствительности к инсулину нередко назначают метформин вне официальных показаний (по крайней мере, в США), и пациенты принимают его годами. При этом учёных больше волнует не столько снижение уровня HbA1c, сколько возможное влияние препарата на состояние сердечно‑сосудистой системы. Ещё один важный момент — пациенты с диабетом 2 типа в среднем становятся всё старше.

Авторы метаанализа, представленного в журнале Physiology, подчёркивают: с учётом новых данных о метформине — в том числе о его потенциальном влиянии на продолжительность жизни, а также о способности повышать уровень лактата и усиливать субъективное чувство утомления — клиницистам важно принимать во внимание последствия совместного применения метформина и физических нагрузок у пациентов пожилого возраста.

По мнению Искьердо, ключевой посыл не в том, чтобы отказываться от приёма метформина, а в том, чтобы не считать сочетание препарата и тренировок заведомо синергичным и не расценивать как неожиданность ситуацию, когда динамика показателей физической работоспособности и артериального давления оказывается менее выраженной, чем предполагалось.

Не менее значимый вывод состоит в том, что физическая активность для лиц с инсулинорезистентностью — не факультативное дополнение, а обязательный компонент терапии, который должен рассматриваться в качестве назначенного лечебного вмешательства.

Три проведенных исследования и мнение двух скептиков

Метформин, получивший одобрение в 1994 году для терапии диабета 2 типа, способствует снижению концентрации глюкозы посредством нескольких механизмов: он усиливает гликогенез, тем самым ограничивая продукцию глюкозы в печени; уменьшает абсорбцию глюкозы в кишечнике; а также подавляет глюконеогенез и гликогенолиз — процессы, критически значимые для энергообеспечения сокращающихся скелетных мышц в ходе физической нагрузки.

«И метформин, и физическая активность оказывают влияние на АМФ‑активируемую протеинкиназу, а также на сигнальные каскады окислительно‑восстановительных реакций и образования реактивных форм кислорода; при этом указанные пути частично совпадают и способны конкурировать между собой», — пояснил Искьердо. В отдельном исследовании продемонстрировано, что метформин ингибирует митохондриальную адаптацию к аэробным нагрузкам у лиц пожилого возраста; данные исследования MASTERS свидетельствуют о его способности уменьшать выраженность мышечной гипертрофии при выполнении силовых упражнений.

Группа под руководством Искьердо идентифицировала девять исследований, пригодных для анализа по ряду параметров — в их число вошли не только пиковое значение VO₂ и показатели артериального давления, но и уровни гликемических маркеров и липидов. Дизайн исследований предусматривал сопоставление эффекта физических нагрузок на фоне приёма метформина с аналогичным режимом активности на фоне плацебо либо без применения препарата. В сравнении с изолированными физическими нагрузками приём метформина ассоциировался с минимальным приростом пикового значения VO₂ (медианная разница −1,19); снижение артериального давления составило 3,76 мм рт. ст. для систолического и 1,98 мм рт. ст. для диастолического. По остальным изучаемым параметрам статистически значимых различий выявлено не было.

Полученные данные формируют целостную биологическую картину: имеет место системное ограничение гемодинамических и митохондриальных/редокс‑стимулов (в том числе снижение вазодилатации, обусловленной оксидом азота), которое лимитирует как величину VO₂, так и адаптацию показателей артериального давления. При этом уровни глюкозы натощак и HbA1c регулируются иными механизмами.

По его словам, оправданность включения в исследование патологий, протекающих на фоне инсулинорезистентности, обусловлена наличием у них общих патофизиологических механизмов.

Шери Р. Колберг, доктор философии, почётный профессор кафедры спортивной науки Университета Олд Доминион (Норфолк, Вирджиния), отметила, что выявленные эффекты носят минимальный характер и не являются поводом для серьёзного беспокойства. «При относительно небольшой численности выборки проще зафиксировать статистически значимые различия, клиническая значимость которых может оказаться невысокой», — подчеркнула она. Кроме того, эксперт указала, что пиковое значение VO₂ не отражает в полной мере аэробную выносливость и общий уровень физической подготовленности. Также Колберг обратила внимание на то, что метформин и физическая нагрузка реализуют своё действие через различные патофизиологические пути.

Кевин О. Хванг, врач‑терапевт из UT Health Houston (Хьюстон), обратил внимание, что в проанализированных работах (причём лишь в двух из них фокус был непосредственно на диабете 2 типа) применялись стандартизированные программы физических нагрузок — такой подход редко реализуем в условиях первичной медицинской помощи. Он также отметил, что, несмотря на устойчивость суммарных эффектов в отношении артериального давления при проведении анализа чувствительности, методология этого анализа раскрыта не в полном объёме: в частности, не оценивалось, зависит ли выраженность гипотензивного эффекта от исходного уровня артериального давления.

«С учётом трудностей поддержания регулярного режима физических нагрузок на протяжении длительного времени комбинированное применение метформина может по‑разному сказываться на состоянии пациентов с диабетом 2 типа, получающих помощь в учреждениях первичного звена здравоохранения», — заключил Хванг.

В целом Малин дал позитивную оценку работе Искьердо. «Опыт показывает, что сниженный уровень VO₂ max устойчиво ассоциирован с повышенной общей смертностью и риском сердечно‑сосудистых патологий. Соответственно, наращивание показателя VO₂ max несёт клиническую пользу: оно способствует контролю хронических заболеваний и позитивно отражается на качестве жизни пациента».

Относительно рекомендаций для врачей первичного звена, стремящихся к более взвешенному назначению метформина, Искьердо сформулировал ряд практических ориентиров:

• следует придерживаться принципа «сначала физическая активность, затем наращивание интенсивности нагрузок»;
• необходимо мониторировать параметры, чувствительные к взаимодействию терапии и тренировок, — в первую очередь уровень физической подготовленности и показатели артериального давления. Если при достаточной интенсивности занятий объективные измерения не фиксируют прогресса, стоит учитывать возможное влияние сочетания препарата и физических нагрузок;
• при приоритетной задаче — повысить физическую работоспособность либо снизить артериальное давление — целесообразно рассмотреть включение в программу интенсивных аэробных, интервальных либо высокоинтенсивных силовых тренировок с фокусом на развитие силовых показателей;
• для подбора нагрузки можно воспользоваться ресурсами платформы VIVIFRAIL: там представлены бесплатные инструменты оценки состояния, методические материалы и программы физических упражнений.

Ключевое послание для пациентов, по словам Искьердо, звучит так: «Регулярная физическая активность благоприятно влияет практически на все составляющие здоровья и качества жизни — вне зависимости от показателей гликемии».